見見Xofluza (baloxavir)——達菲的新替代品

這是一劑藥，但值得嗎?

2018年10月24日，FDA批準了一種新的口服單劑量流感抗病毒藥物baloxavir marboxil (Xofluza^TM)．Baloxavir是一種聚合酶酸性核酸內切酶抑製劑，對a型或B型流感病毒株有效。

作用機製

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Baloxavir抑製酸性聚合酶(PA)蛋白的核酸內切酶活性，PA是病毒基因轉錄所需的病毒RNA聚合酶複合體中的一種流感病毒特異性酶。因此，baloxavir可防止流感病毒複製。[^１］

這種機製不同於神經氨酸酶抑製劑，如奧司他韋、紮那米韋和帕拉米韋，它們通過阻斷神經氨酸酶(一種病毒細胞表麵蛋白)的功能來抑製新形成的病毒顆粒在宿主細胞內的傳播。神經氨酸酶是將新形成的子代病毒顆粒從受感染的宿主細胞中分離出來所必需的。

金剛烷衍生物金剛烷胺和金剛乙胺可抑製甲型流感病毒中M2蛋白的活性。該蛋白是一種跨膜多肽，通過其離子通道的作用參與病毒複製過程。由於B型流感M2蛋白的基因序列顯著不同，金剛烷衍生物僅對治療和預防a型流感有效。[^2]

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適應症和用法

Baloxavir適用於12歲及以上出現症狀不超過48小時的急性無並發症流感患者的治療。給藥方法很簡單——對於12歲以上體重在40 - 80kg之間的成人和青少年，建議口服劑量為一片40mg。超過80公斤的，劑量為80毫克。

與已被證明對所有年齡組和患者類型都安全的奧司他韋不同，baloxavir marboxil的安全性和有效性尚未在懷孕和哺乳期患者、12歲以下或65歲以上患者或體重< 40 kg的患者中得到證實。[^1、2)baloxavir在腎和/或肝損害患者中的藥代動力學數據也有限。在獲得更多數據之前，應避免在這些患者中使用。

體重

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體重對baloxavir的藥代動力學有顯著影響(隨著體重的增加，baloxavir的暴露量減少)。當按照推薦的體重劑量給藥時，體重組之間的暴露量未觀察到臨床顯著差異。[^１］

抗力移轉

當神經氨酸酶抑製劑首次開發並用於臨床實踐時，耐藥病毒分離株的出現是罕見的。然而，流感病毒基因組內基因序列的持續變化導致耐藥病毒株數量的增加。在2007-2008年流感季節，全球出現了耐奧司他韋的H1N1季節性流感，在一些區域人群中發病率高達68%。[^2,6]這導致金剛烷衍生物作為推薦的主要代理人在世界上一些地區的複興。然而，最近三個流感季節顯示對奧司他韋和其他神經氨酸酶抑製劑的耐藥性相對較低。疾控中心繼續建議主要使用神經氨酸酶抑製劑進行治療。^2、7)

baloxavir與神經氨酸酶(NA)抑製劑之間，或baloxavir與M2質子泵抑製劑(adamantanes)之間的交叉耐藥性，預計不會發生，因為這些藥物針對不同的病毒蛋白。^１］

臨床研究

在兩個不同的流感季節進行了兩項隨機對照雙盲臨床試驗(由製造商讚助)，以評估baloxavir對患有急性無並發症流感的健康受試者的療效和安全性。

在試驗1中，安慰劑控製的2期劑量尋找試驗，在日本400名20至64歲的成年受試者中，將單次口服baloxavir劑量與安慰劑進行了比較。

試驗2是一項3期活性和安慰劑對照試驗，在美國和日本對1436名12 - 64歲、體重至少40公斤的成人和青少年受試者進行了baloxavir的研究。年齡在20歲至64歲的成年人，在第1天接受baloxavir或安慰劑單次口服劑量或奧司他韋，每天兩次，連續5天。baloxavir組和安慰劑組的受試者在baloxavir組或安慰劑組服用奧司他韋後接受安慰劑治療。12歲至20歲以下的青少年受試者接受單次口服baloxavir或安慰劑。

在這兩項試驗中，符合條件的受試者腋窩溫度至少為38攝氏度，至少有一種中度或重度呼吸道症狀(咳嗽、鼻塞或喉嚨痛)，至少有一種中度或重度全身症狀(頭痛、發燒或發冷、肌肉或關節疼痛或疲勞)，並且都在症狀出現後48小時內得到治療。

兩項試驗的主要終點為症狀緩解時間，定義為受試者在至少21.5小時內評估所有七種症狀(咳嗽、喉嚨痛、鼻塞、頭痛、發燒、肌痛和疲勞)均為無症狀或輕度症狀的時間。

在兩項試驗中，在主要療效人群中，與安慰劑相比，推薦劑量的baloxavir治療導致症狀緩解的時間在統計學上顯著縮短(見表1和表2)。

表1。試驗1中急性無並發症流感成人受試者單次給藥後症狀緩解的時間(中位數小時)

	XOFLUZA 40 mg (95% CI[1]) N = 100	安慰劑(95% CI[1]) N = 100
成人(20至64歲)	50小時[2](45,64)	78小時(68,89)

1CI:置信區間
通過Gehan-Breslow的廣義Wilcoxon檢驗，與安慰劑相比，2XOFLUZA治療的症狀緩解時間有統計學意義上的顯著縮短(p值:0.014，經多重性調整)。使用Cox比例風險模型的初步分析未達到統計學意義(p值:0.165)。

來源:https://www.accessdata.fda。gov / drugsatfda_docs /標簽/ 2018/210854s000lbl.pdf

表2。試驗2中12歲及以上急性無並發症流感患者單次給藥後症狀緩解的時間(中位數小時)

	XOFLUZA 40 mg或80 mg[1] (95% CI[2]) N = 455	安慰劑(95% CI[2]) N = 230
受試者(≥12歲)	54小時[3](50,59)	80小時(73,87)

1劑量以體重為基礎。體重< 80 kg的受試者接受單次40mg劑量，體重≥80 kg的受試者接受單次80mg劑量。
2CI:置信區間
使用Peto-Prentice的廣義Wilcoxon檢驗，3XOFLUZA治療與安慰劑相比，症狀緩解的時間有統計學意義上的顯著縮短(p值:<0.001)。

來源:https://www.accessdata.fda。gov / drugsatfda_docs /標簽/ 2018/210854s000lbl.pdf

在試驗2中，接受baloxavir(54小時)和接受奧司他韋(54小時)的受試者之間症狀緩解的時間沒有差異。對於試驗2中的青少年受試者(12 - 17歲)，接受baloxavir治療的受試者(N=63)症狀緩解的中位時間為54小時(95% CI為43,81)，而安慰劑組(N=27)症狀緩解的中位時間為93小時(95% CI為64,118)。

總之，他們發現單劑量baloxavir沒有明顯的安全問題，在緩解流感症狀方麵優於安慰劑，並且在無並發症流感患者開始試驗方案後一天內降低病毒載量方麵優於奧司他韋和安慰劑。[^1、3)

成本和可用性

根據提供美國各地藥店真實藥品價格的流行網站GoodRx.com的分析，單劑量80毫克的Baloxavir的價格約為158美元，而五天療程的Oseltamivir的價格為48美元。^4、5)盡管考慮到單劑量的便利性，這並不是一個天文數字的價格差異，但目前尚不清楚保險公司或未投保的人是否會選擇更高的費用，因為有一種更便宜的替代方案。

可獲得性可能也是一個問題——至少有一家連鎖藥店似乎還沒有銷售baloxavir。醫院可能沒有時間在流感季節之前將baloxavir添加到他們的處方中。

結論

Baloxavir是不斷增長的抗流感藥物家族中有前景的新成員。它的一次性給藥效果與奧司他韋相似，但針對的是病毒蛋白質的不同部分，這對那些能夠負擔得起大約100美元的成本差異的人來說是一個有吸引力的選擇。需要更多的研究來研究它在12歲以下和65歲以上患者、孕婦或哺乳期患者以及嚴重腎功能或肝功能損害患者中的安全性和有效性。

參考文獻

1. 美國食品和藥物管理局。Xofluza的處方信息^TM．網址:https://www.accessdata.fda。gov / drugsatfda_docs /標簽/ 2018/210854s000lbl.pdf。2018年12月8日訪問。
2. Giwa A等人。流感:急診科的診斷和管理。急診醫學實踐。2018年12月;20:3
3. 海登FG等人。Baloxavir Marboxil治療成人和青少年無並發症流感。英國醫學雜誌2018;379:913 - 923。
4. Baloxavir成本。可以在:https://www.goodrx.com/baloxavir-marboxil/drugPanel．2018年12月8日訪問。
5. 奧司他韋的成本。可以在:https://www.goodrx.com/tamiflu?drug-name=tamiflu．2018年12月8日訪問。
6. Meijer A, Lackenby A, Hungnes O，等。抗奧司他韋的甲型流感病毒(H1N1)，歐洲，2007-08季節。中國傳染病雜誌，2009;15(4):552-560。
7. 疾病控製和預防中心。流感抗病毒藥物:臨床醫生總結。可在:https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/sum- mary- clinclinics .htm獲得。2018年12月8日訪問。